Fosfato de Fludarabine para la medicina anti del cáncer de la inyección 50MG

Fosfato de Fludarabine para la medicina anticáncer de la inyección 50MG

COMPOSICIÓN:

Cada frasco contiene el fosfato del fludarabine del magnesio 50 como torta sólida liofilizada (equivalente al fludarabine del magnesio 39,05 por el frasco).

ACCIÓN FARMACOLÓGICA:

Propiedades farmacodinámicas
Fosfato de Fludarabine, un análogo fluorado del nucleótido del vidarabine antivirus del agente, 9 beta-D-ARABINOFURANOSYLADENINe (ara-UNo) que es relativamente resistente a la desaminación por la desaminasa de la adenosina.
El fosfato de Fludarabine se desfosforilata rápidamente al fluoro-ara-UNo 2 que es tomado por las células y entonces phosphorylated intracelular por la cinasa del deoxycytidine al trifosfato activo, fluoro-ara-ATP 2. Este metabilito se ha mostrado para inhibir alfa de la reductasa del ribonucleótido, de la polimerasa de DNA/primase del delta y épsilon, de la DNA y la ligasa de la DNA de tal modo que inhibía síntesis de la DNA. Además, la inhibición parcial de la polimerasa de ARN II y de la reducción consiguiente en síntesis de la proteína ocurre.
Mientras que algunos aspectos del mecanismo de la acción de fluoro-ara-ATP 2 son hasta ahora confusos, se asume que los efectos sobre la síntesis toda de la DNA, del ARN y de la proteína contribuyen a la inhibición del crecimiento de la célula con la inhibición de la síntesis de la DNA que es el factor dominante.
Además, los estudios ines vitro han mostrado que la exposición de los linfocitos crónicos de la leucemia linfocítica a 2F-ara-A acciona la fragmentación extensa de la DNA y la muerte celular características de apoptosis.
Propiedades farmacocinéticas
Plasma y farmacinética urinaria del fludarabine (2F-ara-A)
La farmacinética del fludarabine (2F-ara-A) ha sido estudiada después de la administración intravenosa por la inyección rápida del bolo, infusión a corto plazo y después de la infusión continua del fosfato del fludarabine (Fludarabine, 2F-ara-AMP). 2F-ara-A demostró un perfil farmacocinético similar en leucemia linfocítica crónica.
No se encontró ninguna correlación clara entre la farmacinética 2F-ara-A y la eficacia del tratamiento en enfermos de cáncer. Sin embargo, el acontecimiento de la neutropenia y los cambios del hematócrito indicaron que la citotoxicidad del fosfato del fludarabine presiona hematopoyesis de una manera dosis-dependiente.
Distribución y metabolismo
Después de la infusión de dósis simple 25 del magnesio 2F-ara-AMP por ² de m a los pacientes crónicos de la leucemia linfocítica por 30 minutos, 2F-ara-A alcanzó concentraciones máximas malas en el plasma del microM 3,5 a 3,7 en el final de la infusión. Los niveles correspondientes 2F-ara-A después de la quinta dosis mostraron una acumulación moderada con los niveles máximos malos del microM 4,4 a 4,8 en el final de la infusión. Durante un horario del tratamiento de 5 días, los niveles del canal del plasma 2F-ara-A aumentaron en un factor de cerca de 2. Una acumulación de 2F-ara-A sobre varios ciclos del tratamiento puede ser excluida. Los niveles de Postmaximum decayeron en tres fases de la disposición con una semivida inicial de aproximadamente 5 minutos, una semivida intermedia de 1 a 2 horas y una semivida terminal de aproximadamente 20 horas.
Una comparación interstudy de la farmacinética 2F-ara-A dio lugar a una liquidación total mala (CL) del plasma del ² de 79 mL/min/m (2,2 mL/min/kg) y a un volumen malo de la distribución (Vss) del ² de 83 L/m (2,4 L/kg). Los datos mostraron una alta variabilidad interindividual. Después de la administración intravenosa de los niveles del plasma del fosfato del fludarabine de 2F-ara-A y de áreas debajo de las curvas del tiempo del nivel del plasma aumentó linear con la dosis, mientras que las semividas, la liquidación del plasma y los volúmenes de distribución seguían siendo independiente constante de la dosis que indicaba un comportamiento linear de la dosis.
Eliminación
la eliminación 2F-ara-A está en gran parte al lado de la excreción renal, 40 al 60% de la dosis intravenosa administrada fue excretada en la orina.
Características en pacientes
Los individuos con la función renal empeorada exhibieron una liquidación de cuerpo entero reducida, indicando la necesidad de una reducción de la dosis. Las investigaciones ines vitro con las proteínas humanas del plasma no revelaron ninguna tendencia pronunciada del atascamiento de la proteína 2F-ara-A.
•        Farmacinética celular del trifosfato del fludarabine
2F-ara-A se transporta activamente en las células leucémicas, con lo cual rephosphorylated al monofosfato y posteriormente a los di y al trifosfato. El trifosfato 2F-ara-ATP es el metabilito intracelular principal y el único metabilito sabido para tener actividad citotóxica. Los niveles máximos 2F-ara-ATP en los linfocitos leucémicos de los pacientes crónicos de la leucemia linfocítica fueron observados en un punto medio de 4 horas y exhibieron una considerable variación con una concentración máxima mediana de aproximadamente 20 microM, niveles 2F-ara-ATP en células leucémicas eran siempre considerablemente más altos que los niveles máximos 2F-ara-A en el plasma que indicaba una acumulación en los sitios de la blanco. La incubación in vitro de linfocitos leucémicos mostró una relación linear entre la exposición extracelular 2F-ara-A (producto de la concentración 2F-ara-A y la duración de la incubación) y 2F-ara-ATP el enriquecimiento intracelular, eliminación 2F-ara-ATP de las células de blanco mostró valores medianos de la semivida de 15 y 23 horas.

INDICACIONES:

Fludarabine se indica para el tratamiento de los pacientes con leucemia linfocítica crónica del linfocito B que no han respondido a ni han progresado durante el tratamiento con por lo menos un alquilizar-agente estándar que contenía régimen.

CONTRAINDICACIONES
Fludarabine se contraindica en esos pacientes que sean extremadamente sensibles al fludarabine o sus componentes y en pacientes renally empeorados con la liquidación <30> de la creatinina la seguridad y la eficacia de Fludarabine en niños no se ha establecido.
Embarazo
Fludarabine no se debe utilizar durante embarazo.
Los estudios de la embriotoxicidad en animales demostraron un potencial embriotóxico y/o teratogénico que planteaba un riesgo relevante a los seres humanos en la dosis terapéutica considerada. Los datos preclínicos en ratas demostraron una transferencia del fosfato y/o de los metabilitos del fludarabine a través de la barrera fetoplacentaria.
Un caso de uso del fosfato del fludarabine durante el embarazo temprano que llevaba a la malformación esquelética y cardiaca en el recién nacido se ha divulgado.
Las mujeres del potencial de la maternidad deben ser aconsejadas evitar quedarse embarazadas e informar al médico que trata inmediatamente si ocurre éste.
Lactancia
No se sabe si esta droga está excretada en leche humana.
Sin embargo, hay pruebas de datos preclínicos que fosfato del fludarabine y/o transferencia de los metabilitos de la sangre maternal a la leche.
Por lo tanto, el amamantamiento se debe interrumpir para la duración de la terapia de Fludarabine.

DOSIFICACIÓN Y DIRECCIONES PARA EL USO

Información general
Función reducida del riñón
Las dosis se deben ajustar según pacientes con la función reducida del riñón. Si la liquidación de la creatinina está entre 30 y 70 mL/min, la dosis se debe reducir por el hasta 50% y la supervisión hematológica cercana se debe utilizar para evaluar toxicidad. Para más información vea las “precauciones especiales”. Se contraindica el tratamiento de Fludarabine si es la liquidación de la creatinina <30>
Fludarabine se debe preparar para el uso parenteral aséptico añadiendo el agua estéril para la inyección.
Cuando está reconstituida con 2 ml de agua estéril para la inyección, la torta sólida debe disolver completamente en 15 segundos o menos.
Cada ml de la solución resultante contendrá el magnesio 25 el magnesio del fosfato del fludarabine, 25 del manitol, e hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,7. La gama del pH para el producto final es 7,2 a 8,2.
Deseche en el plazo de 8 horas de reconstitución.
Dosificación
Fludarabine se debe administrar bajo supervisión de un médico calificado experimentado en el uso de la terapia antineoplástica.
Se recomienda fuertemente que Fludarabine se debe administrar solamente intravenoso. No se ha divulgado ningunos casos en los cuales paravenously administró Fludarabine llevado a las reacciones adversas locales severas. Sin embargo, la administración paravenosa involuntaria debe ser evitada.
Adultos
La dosis recomendada es superficie del cuerpo del ² de 25 mg/m dada diariamente por 5 días consecutivos cada 28 días por la ruta intravenosa. Cada frasco debe ser compuesto en 2 ml de agua para la inyección. Cada ml de la solución resultante contendrá el fosfato del fludarabine del magnesio 25. La dosis no debe ser excedida mientras que la neurotoxicidad severa puede ocurrir.
La dosis requerida (calculada en base de la superficie del cuerpo del paciente) se elabora en una jeringuilla. Para la inyección intravenosa del bolo esta dosis se diluye más a fondo en 10 ml de salino fisiológico. Alternativamente, la dosis requerida elaborada en una jeringuilla se puede diluir en 100 salinos fisiológicos del ml e infundir más de aproximadamente 30 minutos.
Dependiendo del éxito del tratamiento y la tolerabilidad de la droga, Fludarabine se debe administrar en pacientes crónicos de la leucemia linfocítica hasta el logro de la mejor respuesta (remisión completa o parcial, generalmente 6 ciclos) y entonces la droga debe ser interrumpida.
Dirección y disposición
Fludarabine no se debe dirigir por el personal embarazada.
Los procedimientos para la dirección y la disposición apropiadas deben ser observados. La consideración se debe dar a la dirección y a la disposición según las instrucciones usadas para la medicina citotóxica. Cualquier derramamiento o material de desecho se puede disponer por la incineración.
La precaución se debe ejercitar en la dirección y la preparación de la solución. El uso de los guantes del látex y de las gafas de seguridad se recomienda para evitar la exposición en caso de la fractura del frasco o del otro derramamiento accidental. Si la solución entra en el contacto con la piel o las membranas mucosas, el área se debe lavar a fondo con el jabón y agua. En caso de contacto con los ojos, aclárelos a fondo con cantidades copiosas de agua. La exposición por la inhalación debe ser evitada.

EFECTOS SECUNDARIOS Y PRECAUCIONES ESPECIALES
Efectos secundarios
Los acontecimientos adversos mas comunes incluyen la mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), la fiebre, frialdades y la infección incluyendo pulmonía. Otros acontecimientos comúnmente divulgados incluyen el edema, el malestar, el cansancio, la debilidad, la neuropatía periférica, disturbios visuales, anorexia, náusea, vomitar, diarrea, estomatitis y erupciones de piel. Las infecciones oportunistas serias han ocurrido en los pacientes tratados con Fludarabine. Las fatalidades como consecuencia de acontecimientos adversos serios se han divulgado.
Lo más frecuentemente los acontecimientos adversos divulgados y esas reacciones que se relacionan más claramente con la droga se arreglan abajo según sistema del cuerpo. Sus frecuencias (campo común el >1%, el >0,1%infrecuentey <1>Fludarabin. Los casos excepcionales (<0> cuerpo en conjunto
La fiebre, las frialdades, la infección, el malestar, la debilidad y el cansancio se han divulgado comúnmente.
Sistema hémico y linfático
Los acontecimientos hematológicos (neutropenia, trombocitopenia, y anemia) se han divulgado en la mayoría de pacientes tratados con Fludarabine. La mielosupresión puede ser severa y acumulativa. El efecto prolongado de Fludara sobre la disminución del número de T-linfocitos puede llevar al riesgo creciente para las infecciones oportunistas, incluyendo ésos debido a la reactivación viral latente, eg. leucoencephalopathy multifocal progresivo.
Los fenómenos autoinmunes significativos son clínico infrecuentes en los pacientes que reciben Fludarabine (véase las “precauciones especiales ").
Desordenes metabólicos y alimenticios
El síndrome de la lisis del tumor se ha divulgado en los pacientes tratados con Fludarabine. Esta complicación puede incluir hyperuricaemia, hiperfosfatemia, hypocalcaemia, acidosis metabólica, hipercalemia, la hematuria, la cristaluria del urate, y la insuficiencia renal. El inicio de este síndrome se puede anunciar por dolor y hematuria del lado.
El edema se ha divulgado comúnmente.
Los cambios en niveles hepáticos y pancreáticos de la enzima son infrecuentes.
Sistema nervioso
La coma, los asimientos y la agitación ocurren raramente y confusión infrecuente. La neuropatía periférica se ha observado comúnmente.
Sentidos especiales
Los disturbios visuales se divulgan comúnmente acontecimientos en los pacientes tratados con Fludarabine. En casos raros, la neuritis óptica, la neuropatía óptica y la ceguera han ocurrido.
Sistema respiratorio
La pulmonía ocurre comúnmente en asociación con el tratamiento de Fludarabine. Las reacciones de hipersensibilidad pulmonares a Fludara (pulmonar infiltra/neumonitis/fibrosis) asociado a disnea y a tos son infrecuentes.
Sistema digestivo
Los disturbios gastrointestinales tales como náusea y el vomitar, anorexia, diarrea y estomatitis son acontecimientos comunes. La sangría gastrointestinal, relacionada principalmente con la trombocitopenia, se ha divulgado en los pacientes tratados con Fludarabine.
Sistema cardiovascular
En casos raros, el paro cardíaco y la arritmia se han divulgado en los pacientes tratados con Fludarabine.
Sistema urogenital
Los casos raros de la cistitis hemorrágica se han divulgado en los pacientes tratados con Fludarabine.
Piel y accesorios
Las erupciones de piel se han divulgado comúnmente en los pacientes tratados con Fludarabine.
En casos raros un síndrome o un necrolysis epidérmico tóxico (el síndrome de Stevens-Johnson de Lyell) puede convertirse.
Precauciones especiales
Neurotoxicidad
Cuando está utilizado en las altas dosis en el dosis-alcance estudia en pacientes con la leucemia aguda, Fludarabine fue asociado a efectos neurológicos severos, incluyendo ceguera, coma y muerte. Esta toxicidad severa del sistema nervioso central ocurrió en el 36% de pacientes tratados intravenoso con las dosis aproximadamente cuatro veces mayor (el ² /day de 96 mg/m por 5 a 7 días) que la dosis recomendada para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. En los pacientes tratados en las dosis en el rango de la dosis recomendada para la toxicidad severa crónica del sistema nervioso central de la leucemia linfocítica ocurrió raramente (coma, los asimientos y agitación) o infrecuente (confusión). Los pacientes deben ser observados de cerca para las muestras de efectos secundarios neurológicos.
El efecto de la administración crónica de Fludarabine sobre el sistema nervioso central es desconocido. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada, en algunos estudios por tiempos relativamente largos del tratamiento, por el que hasta 26 cursos de la terapia fueran administrados.
Estado de la salud empeorado
En pacientes con el estado de la salud empeorado, Fludarabine no debe ser dado. Esto solicita especialmente pacientes con la debilitación severa de la función de la médula (trombocitopenia, anemia, y/o granulocitopenia), de la inmunodeficiencia o con una historia de la infección oportunista.
Mielosupresión
La supresión de médula severa, notablemente anemia, trombocitopenia y neutropenia, se ha divulgado en los pacientes tratados con Fludarabine. En una fase que estudio en los pacientes sólidos del tumor, el tiempo mediano a las cuentas del nadir eran 13 días (3 a 25 los días de la gama,) para los granulocytes y 16 días (2 a 32 los días de la gama,) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes tenían debilitación hematológica en la línea de fondo como resultado de enfermedad o como resultado de terapia myelosuppressive anterior. La mielosupresión acumulativa puede ser considerada. Mientras que la mielosupresión quimioterapia-inducida es a menudo reversible, la administración del fosfato del fludarabine requiere la supervisión hematológica cuidadosa.
Fludarabine es un agente antineoplástico potente con efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes que experimentan terapia deben ser observados de cerca para las muestras de la toxicidad hematológica y no-hematológica. La evaluación periódica de hemogramas periféricos se recomienda para detectar el desarrollo de la anemia, de la neutropenia y de la trombocitopenia.
Transfusión de los productos de la sangre
el injerto-contra-anfitrión Transfusión-asociado que la enfermedad (reacción por los linfocitos inmunocompetentes transfusionados al anfitrión) se ha observado raramente después de la transfusión de la sangre no irradiada en Fludarabine trató a pacientes. El resultado fatal como consecuencia de esta enfermedad se ha divulgado con un de alta frecuencia. Por lo tanto los pacientes que requieren la transfusión de sangre y que están experimentando, o que ha recibido, tratamiento con Fludarabine deben recibir sangre irradiada solamente.
Lesiones del cáncer de piel
El reversible que empeora o señala por medio de luces para arriba de lesiones preexistentes del cáncer de piel se ha divulgado en ciertos pacientes durante o terapia del afterFludarabine.
Síndrome de la lisis del tumor
El síndrome de la lisis del tumor asociado al tratamiento de Fludarabine se ha divulgado en pacientes con cargas grandes del tumor. Puesto que Fludarabine puede inducir una respuesta ya desde la primera semana del tratamiento, las precauciones se deben admitir esos pacientes a riesgo de desarrollar esta complicación.
Fenómenos autoinmunes
Con independencia de cualquier historia anterior de procesos autoinmunes o de Coombs pruebe los fenómenos autoinmunes de la situación, peligrosos para la vida y a veces fatales (eg. la anemia hemolítica autoinmune, la trombocitopenia autoinmune, el síndrome thrombocytopenic del purpora, pénfigo, de Evans) se han divulgado para ocurrir durante o después del tratamiento con Fludarabine. La mayoría de pacientes que experimentaban anemia hemolítica desarrolló una repetición en el proceso hemolítico después de rechallenge con Fludarabine.
Los pacientes que experimentan el tratamiento con Fludarabine deben ser supervisados de cerca para las muestras de la anemia hemolítica autoinmune (disminución en la hemoglobina ligada a hemolisis y a la prueba de Coombs del positivo). La discontinuación de la terapia con Fludarabine se recomienda en caso de hemolisis. La transfusión de sangre (irradiada, vea arriba) y las preparaciones del adrenocorticoid son las medidas mas comunes del tratamiento para la anemia hemolítica autoinmune.
Función renal reducida
La liquidación de cuerpo entero del metabilito principal 2-F-ara-A del plasma muestra una correlación con la liquidación de la creatinina, indicando la importancia del camino renal de la excreción para la eliminación del compuesto. Los pacientes con la función renal reducida demostraron una exposición de cuerpo entero creciente (AUC de 2F-ara-A). Los datos clínicos limitados están disponibles en pacientes con la debilitación de la función renal (liquidación de la creatinina debajo de 70 mL/minute).
Por lo tanto, si la debilitación renal se sospecha clínico, o en pacientes sobre la edad de 70 años, liquidación de la creatinina debe ser medido. Si la liquidación de la creatinina está entre 30 y 70 mL/min, la dosis se debe reducir por el hasta 50% y la supervisión hematológica cercana se debe utilizar para evaluar toxicidad. Se contraindica el tratamiento de Fludarabine, si la liquidación de la creatinina es <30> los ancianos
Puesto que hay datos limitados para el uso de Fludarabine en las personas mayores (años >75), la precaución se debe ejercitar con la administración de Fludarabine en estos pacientes.
Contracepción
Las hembras del potencial de la maternidad y los varones deben tomar medidas anticonceptivas durante y por lo menos por 6 meses después del cese de la terapia.
Vacunación
Durante y después del tratamiento con Fludarabine, la vacunación con las vacunas vivas debe ser evitada.
Interacción con otras medicinas y otras formas de interacción
En la investigación clínica usando Fludarabine conjuntamente con el pentostatin (deoxycoformycin) para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica refractaria había una incidencia inaceptable alta de la toxicidad pulmonar fatal. Por lo tanto, el uso de Fludarabine conjuntamente con pentostatin no se recomienda.
La eficacia terapéutica de Fludarabine se puede reducir por el dipiridamol y otros inhibidores de la absorción de la adenosina.

INSTRUCCIONES DEL ALMACENAMIENTO: 

Sombreando, la preservación fría
MANTENGA FUERA DEL ALCANCE DE NIÑOS.